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故事发生在师徒四人西天取经之后，此时的孙悟空（于尚 饰）已经被封为斗战胜佛，并且将金箍棒物归原主。听闻锁妖塔上的千年封印遭到破坏，妖魔横行，孙悟空出面降妖除魔当仁不让。然而，在此过程中，孙悟空发现天庭竟然有着将人类指为妖怪加以囚禁之行径，这背后，道貌岸然的清风道长操纵着一切。 孙悟空结识了被污蔑为妖的人类少女月弦（张雪艳 饰）和小妖怪弼六（李宏磊 饰），庇护着他们一行人再度踏上西去的旅途，希望找到观音菩萨问个究竟。当天庭得知孙悟空带领着锁妖塔中的妖怪逃跑，即派出了天兵天将阻拦他们的去路。面对强大的追兵，孙悟空一行人能够顺利抵达目的地吗？

赤屠龙师兄三人得知祖师爷被将要化成蛟龙的蛟妖所伤，于是自告奋勇去降妖。师兄来到升平镇，遇到何府抢婴，得知从骷髅精追回婴儿的妖人可儿，是年轻时与“梅花鹿精”素素之女。可儿告知母亲被蛟妖控制在阴风洞。升平镇内也是怪事连连，许家儿女行为异常，无忧和常乐布下天罗地网捉拿蝙蝠精；另一边荒郊大宅赤屠龙救下少爷荣华。蛟妖获悉得知强敌当前，双方展开激斗，因蛟妖法力强大，赤屠龙身受重伤；他取出祖师爷所赠的锦囊，悟出真谛，入蛟妖体内将其歼灭。素素吐出修练的仙珠救下奄奄一息的赤屠龙，重返深山望有朝一日能得道成仙。

混沌初开之时，世上的第一只妖降世，名元蒂（张磊 配音），被奉为妖祖。千百万年后，昔日妖王孙悟空（边江 配音）被唐僧（苏尚卿 饰）从五行山下救出，悟空答应保护唐僧，前往西天取经。而传说中的妖祖元蒂再次现世，三界岌岌可危。两代妖王注定终极一战，但这次，孙悟空遇上了真正的劲敌。

一心寻妖的少年人吴道应，在厌倦了衙役的敷衍日常后，愤而离职，跟随青玄踏上了缉妖之路，并在后续和各路妖怪的交手中，逐渐突破自我、坚定信念，最终破除困境，用勇气和悲悯实现了个人的成长和对他人的拯救。

长安六骑司前首领延东的墓遭遇盗墓贼，镇压妖王的玄牝珠被盗，导致长安城妖孽四起，民不聊生。大内总管鱼公公（罗家英 饰）命六骑司的马三（吴孟达 饰）、王诸葛（贾冰 饰）、雷燕（徐冬冬 饰）等人镇压群妖和追寻玄牝珠，并策划着一场惊天的阴谋。盗墓贼逃到一家客栈躲避，结果玄牝珠被厨师李长安（保剑锋 饰）误食。为了心爱的恋人公孙玉（克拉拉 饰）以及解救长安百姓，李长安通过重重考验进入六骑司，最后置之死地而后生，发动玄牝珠的神奇力量伏妖除魔……

　　清末民初，战乱不断，邪人王丽娘正害人性命，疯癫江湖术士毛不破与徒弟白祈、白源追捕邪祟来到鹤灵城，白祈将王丽娘及双头蛇击败，王丽娘濒死遗言及标识让毛不破心生疑惑，想起多年灭门惨案。不久，大帅府怪象频生，师徒三人被大帅府邀请前去府邸查探，旧相识黄老九和黄灵儿也随师徒三人一同前去。白祈破解怪事乃邪魔笑傀作祟，于是决定进入诛魔镜找寻真相。生死轮回，亲情爱情何去何从，不死之身左千秋阴谋能否得逞，一切尽在诛魔镜中世界···

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西天取经五百年后，如来圆寂，金翅大鹏祸乱三界。孙悟空为拯救三界，口含如来舍利降世人间。在召集师弟沙悟净、朱悟能的过程中，悟空终于领悟舍身取义的无量佛法，蜕变真身，消灭蛤蟆精，踏上打败金翅大鹏的西行路。

古时，纨绔子弟王立玄虽身具慧根，却不学无术。后得机缘拜风镇元为师，改造修行。身负镇服为祸人间的蛇妖的使命，他历经画壁、芥子世界找寻法器与之对抗。在最后的战役中，王立玄悟出正道，降妖伏魔，还人间太平。

找回法力的孙小天（谢苗饰），与东方陌（林禹饰）、杨九鲤（金雅娜饰）、谛听（易正福饰）三人开始了修行之旅。他们一路西行，途经小满国黑骨山的梨花城，在奇异的哭声指引下，救出了梨花城传说中的“黑风老妖”之女苏落樱（郑妙饰）。孙小天在帮助苏落樱化解其体内怨气的过程中，遇见了小满国的公主火凤凰（焦娜饰），孙小天一行人和火凤凰一起，找到了沉眠的黑风老妖。没想到事情到这里，远远没有结束，梨花城真正的幕后主使另有其人......